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为什么过多的DNA修复会伤害组织

文章作者:优博时时彩平台开户发布时间:2019-12-19浏览次数:1868

DNA修复酶有助于细胞在其基因组中受损,这些细胞是细胞活动的正常副产物,可能是由环境毒素引起的。然而,在某些情况下,DNA修复可能对细胞有害,导致炎症反应导致严重的组织损伤。

麻省理工学院的Leona Samson教授现已确定炎症是小鼠视网膜光感受器中这种损伤发展的关键因素。大约10年前,她和她的同事们发现过度活跃的DNA修复系统会导致小鼠视网膜损伤和失明。该过程中的关键酶,即Aag糖基化酶,当其变得过度活跃时也会对其他组织造成损害。

“这是另一种情况,虽然炎症可以保护你,但在某些情况下,当它过度活跃时它实际上是有害的,”生物学和生物工程学教授萨姆森说。该研究的高级作者。

Aag糖基化酶有助于修复由称为烷化剂的一类药物引起的DNA损伤,所述烷化剂通常用作化学治疗药物并且还存在于诸如烟草烟雾和燃料废气的污染物中。 Samson说人类患者没有发现这些药物引起的视网膜损伤,但烷化剂可能会对其他人体组织造成类似的损害。这项新研究揭示了Aag过度活跃导致细胞死亡的可能性,并提出了可以预防此类损害的药物的可能目标。

Mariacarmela Allocca是麻省理工学院的前博士后研究员,该研究的主要作者出现在2月12日的Science Signaling杂志上。麻省理工学院技术助理Joshua Corrigan,前博士后人员Aprotim Mazumder和前技术助理Kimberly Fake也是该论文的作者。

恶性循环

在2009年的一项研究中,Samson和她的同事发现,相对低水平的烷化剂暴露导致小鼠视网膜损伤的发生率非常高。烷化剂产生特定类型的DNA损伤,并且Aag糖基化酶通常引发这种损伤的修复。然而,在具有较高Aag水平的某些类型的细胞中,例如小鼠光感受器,酶的过度活性引发一系列事件,最终导致细胞死亡。

在这项新研究中,研究人员希望找到确切的结果。他们知道Aag在受影响的细胞中过度活跃,但他们并不确切知道它是如何导致细胞死亡或者是什么类型的细胞死亡。研究人员最初怀疑它是细胞凋亡,一种程序性细胞死亡,其中垂死的细胞逐渐被分解并被其他细胞吸收。

然而,他们很快发现了另一种称为坏死的细胞死亡是造成大部分损害的原因。当Aag开始尝试修复由烷化剂引起的DNA损伤时,它会去除许多受损的DNA碱基,使其过度活化一种叫做PARP的酶,这种酶会诱发坏死。在这种类型的细胞死亡过程中,细胞分裂并溢出其内容物,警告免疫系统存在问题。

由称为HMGB1的垂死细胞分泌的蛋白质刺激吸收称为巨噬细胞的免疫细胞的化学物质的产生,所述巨噬细胞特异性地穿透视网膜的光感受器层。这些巨噬细胞会产生高活性氧 - 这些分子会造成更多的伤害并使环境更具炎症性。这反过来导致更多的DNA损伤,这是由Aag批准的。

“这使情况变得更糟,因为Aag糖基化酶对炎症的发病机制起作用,因此你进入恶性循环,DNA修复导致光感受器层更多的退化和坏死,”Samson说。

这些都不会发生在缺乏Aag或PARP的小鼠中,并且不会发生在眼睛的其他细胞或大多数其他身体组织中。

“令我惊讶的是它是如何被分割的。视网膜中的其他细胞根本不受影响,它们必须经受相同数量的DNA损伤。因此,一种可能性是它们可能不表达Aag,但感光细胞表达”参孙说。

“这些分子研究令人兴奋,因为它们有助于确定与视网膜损伤相关的潜在病理生理学,”匹兹堡大学药理学和化学生物学教授Ben Van Houten说,他没有参与这项研究。 “DNA修复对于细胞遗传物质的忠实遗传至关重要。然而,一些DNA修复酶的作用可能导致有毒中间体的产生,从而加剧了对遗传毒性剂的暴露。”

不同的影响

研究人员还发现,雄性小鼠的视网膜炎症和坏死比雌性小鼠更严重。他们怀疑可能干扰PARP活性的雌激素可能有助于抑制导致炎症和细胞死亡的途径。

Samson的实验室发现,Aag活动也会加重脑卒中时对大脑的脑损伤。同样的研究表明,Aag活动还会使缺氧后肝脏和肾脏的炎症和组织损伤恶化。在小鼠小脑和一些胰腺和骨髓细胞中也观察到Aag驱动的细胞死亡。

Aag活动过度的影响在人类中很少被研究,但有证据表明健康个体中酶的水平差异很大,这表明它可能对不同的人产生不同的影响。

“据推测,人体内的某些细胞类型与小鼠光感受器的反应方式相同,”Samson说。 “它们可能不是同一组细胞。”

该研究由美国国立卫生研究院资助。

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