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科学家发明了分子定向进化的快速方法

文章作者:优博时时彩平台开户发布时间:2019-12-17浏览次数:595

北卡罗来纳州CHAPEL HILL - 北卡罗来纳大学医学院的科学家们为许多疾病的科学工具和新疗法的快速发展创造了一种强大的新“定向进化”技术。

科学家们报告了他们在Cell中取得的突破,它在几天内完成任务后,进化出几种蛋白质来执行精确的新任务。现有的定向进化方法更费力且耗时,并且通常应用于细菌细胞,这限制了该技术用于人类细胞的蛋白质进化的有用性。

定向进化本质上是一个人为的,加速的进化过程。我们的想法是将进化过程集中在单个DNA序列上以执行特定任务。原则上,定向进化可用于制备有效抑制疾病的新疗法,几乎没有或没有副作用。最初开创性的定向进化科学研究获得了2018年诺贝尔化学奖。

“我们开发了最强大的哺乳动物细胞定向进化系统,”该研究的第一作者,北卡罗来纳大学医学院药理学系博士后研究员Justin English博士说。

“科学界长期以来一直需要这样的工具,”北卡罗来纳大学医学院药理学系高级研究员,医学博士和杰出教授Michael Hooker说。 “我们相信,我们的技术将加速研究,最终为患有多种疾病的人提供更好的治疗,我们需要更好的治疗方法。”

定向进化的广义概念并不新鲜。几个世纪以来,研究人员一直在应用它来选择和培育具有所需特征的植物和动物品种,例如具有较大果实的作物品种。近几十年来,生物学家也在实验室中使用分子水平定向进化,例如,通过随机突变基因直到出现具有所需特性的变体。然而,一般而言,生物分子的定向进化难以使用并且在其应用中受到限制。

Ross,England及其同事开发的新方法相对快速,简单且通用。它使用辛德毕斯病毒作为待修饰基因的载体。具有遗传物质的病毒可以感染培养皿中的细胞并且非常快速地突变。研究人员设定的条件是,唯一能够繁殖的突变基因是编码在细胞中发挥所需功能的蛋白质的能力,例如激活受体或转化某些基因。因为该系统在哺乳动物细胞中起作用,所以它可以用于进化新的人类,小鼠或其他哺乳动物蛋白质,这些蛋白质使用传统的基于细菌细胞的方法是麻烦或不可能生产的。

英国和他的同事称新系统“VEGAS”用于驱动序列的病毒的进化。在最初的演示中,罗斯的实验室修改了一种叫做四环素反式激活因子(tTA)的蛋白质,它可以作为激活基因的开关,是生物实验中使用的标准工具。如果您遇到抗生素四环素或密切相关的强力霉素,tTA通常会停止工作,但研究人员已经进化出一个包含22个突变的新版本,即使含有非常高水平的强力霉素,tTA也能继续发挥作用。这个过程只用了七天。

“为了了解效率,需要花费四个月的时间来考虑先前报道的四环素反式激活因子的哺乳动物定向进化方法,以产生两种对多西环素生成仅部分不敏感的突变,”英国人说。

科学家随后将VEGAS应用于一种称为G蛋白偶联受体(GPCR)的常见细胞受体。人体细胞上有数百种不同的GPCR,其中许多是各种疾病的现代医学的目标。具体而言,当GPCR从非活动状态切换到活动状态时,如何改变形状对于尝试创建更精确治疗的研究人员来说非常有意义。英国及其同事使用VEGAS快速更换名为MRGPRX2的小型GPCR以使其保持活跃状态。

“鉴定在这种快速进化过程中发生的突变有助于我们首先了解受体蛋白的关键区域是否参与向活跃状态的转变,”英语说。

在最后的演示中,该团队证明了VEGAS更有可能更直接地指导药物开发。他们使用VEGAS快速进化称为纳米体的小生物分子,这些生物分子激活不同的GPCR - 包括血清素和多巴胺受体,这些受体存在于脑细胞中,是许多精神病药物的靶标。

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