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肝硬化相关并发症:利福昔明的疗效及应用 | 研究进展

文章作者:优博时时彩平台开户发布时间:2020-01-04浏览次数:1613

指南:肝硬化患者常死于并发症。上消化道出血是肝硬化最常见的并发症,肝性脑病(HE)是肝硬化死亡的最常见原因。肝移植是治疗肝硬化的唯一方法。目前,该技术相对成熟。但是,由于肝脏供体不足,成本高,某些地区未能开展等诸多因素,大多数患者不能接受肝移植治疗。因此,对于肝硬化患者,主要原因在于早期发现和延缓疾病的进展。

利福昔明对革兰氏阳性和革兰氏阴性好氧和厌氧肠道细菌具有很高的抗菌活性,并且不易诱导耐药菌株的产生。利福昔明可有效治疗胃肠疾病,如腹泻,功能性腹胀,肠道细菌过度增殖,肠易激综合征,憩室炎和旅行者预防肝性脑病。近年来,随着对肝硬化肠道菌群和炎症认识的日益深入,对利福昔明治疗肝硬化并发症的研究越来越多,并取得了重要进展。

I.利福昔明治疗肝硬化相关并发症的疗效评价

1.利福昔明在预防和治疗肝性脑病(HE)中的应用

HE是由肝功能衰竭或门静脉分流引起的严重中枢神经系统功能障碍综合征。它可分为:最小肝性脑病(MHE)和显性肝性脑病(OHE)。前者只是认知的。功能稍有变化。后者的临床症状,如意识改变,定向障碍和一般运动功能障碍(如扑动震颤)。 MHE可发生在30%至70%的肝硬化患者中,尽管它没有临床症状,但它可能对其生活质量和日常功能产生不利影响。 OHE可发生在30%至45%的肝硬化患者中,并且是住院的重要原因。纠正原因(感染,胃肠道出血,脱水,电解质紊乱等)可以改善HE的预后。但是,一些口服抗生素不建议作为肾毒性,耳毒性和周围神经损伤等副作用的长效药物。

在全球范围内,利福昔明已被用作HE的研究或治疗超过30年。 2005年,美国食品和药物管理局批准使用利福昔明治疗HE。以前的研究表明,利福昔明可显着改善肝硬化和MHE患者的认知能力和内毒素血症,其对改善HE症状的作用可与二糖(包括乳果糖和山梨醇)相媲美。利福昔明与乳果糖的结合可以提高急性OHE患者的逆转率,显着降低死亡率,缩短住院时间,提高HE级和神经精神症状,更快,更有效,更持久。然而,需要进一步阐明利福昔明在HE患者中的时间和剂量。

2.利福昔明在其他肝硬化并发症中的应用

虽然大多数肝硬化患者使用利福昔明的研究都集中在HE,但有几项研究评估了利福昔明对其他肝硬化并发症的预防作用。

长期服用利福昔明可降低门静脉高压并发症的发生率,如食管静脉曲张破裂出血,自发性细菌性腹膜炎(SBP)和肝肾综合征等失代偿性酒精性肝硬化患者,可改善肝硬化患者的生存率,利福昔明治疗方法是降低食管静脉曲张破裂出血,HE,SBP和肝肾综合征风险的独立因素。

长期使用利福昔明(> 90天)也可以降低肝硬化患者急性肾损伤的发生率。虽然诺氟沙星通过一级预防SBP可提高晚期肝硬化患者的生存率,但由于喹诺酮类药物引起耐药性感染的高风险,诺氟沙星不推荐用作SBP的一级预防药物。利福昔明在肠道中作为局部抗生素的使用可能在预防肝硬化和腹水患者中SBP的发生方面具有优势。

以前的研究表明,利福昔明在降低肝硬化和腹水患者的SBP发生率,死亡率和不良事件发生率方面优于诺氟沙星。 Meta分析数据支持肝硬化患者利福昔明的一级和二级预防。

中华医学会肝病科2017年发布《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》推荐利福昔明作为药物预防SBP复发,该推荐的证据和力量评分为B,2(GRADE系统分类)。

二,西明预防和治疗肝硬化各种并发症的潜在机制

肝硬化可导致肠蠕动减慢,胆汁分泌减少,抗体和溶菌酶,肠粘膜屏障受损等,直接和间接导致肠道菌群失调,肠道菌群失调可在菌群中发生组成,细菌变化易位,增加细菌毒素产生等,增加血液中内毒素和炎症因子的水平,从而加速肝纤维化的进展,并参与肝硬化的各种并发症和发展。提出的假设是由细菌,炎症反应和氧化应激引起的肠源性毒素(特别是氨)的积累导致脑水肿的发展,这是HE的基础;和肠道菌群的位移增加感染的风险(如SBP,败血症);增加内毒素和炎症因子的水平,参与肝硬化患者的高功率循环形成,可进一步增加门静脉高压,增加食管静脉曲张出血的风险。

对肠易激综合征的研究发现,利福昔明可以抑制大肠埃希菌,粪肠球菌,金黄色葡萄球菌,克雷伯氏菌,肠杆菌和非肠杆菌科革兰阴性菌的体外生长,增加乳酸杆菌的丰度,减少丝状杆菌的数量。考虑到利福昔明可以抑制病原菌的生长而不影响正常菌群,它可以调节肠道微生态。

已经提出了许多机制来解释利福昔明在治疗HE和肝硬化并发症的其他潜在益处中的临床功效,包括肠微生物组成的变化,肠微生物功能的调节和影响肝硬化并发症中涉及的胆汁。酸,炎症因子和内毒素水平。

动物实验表明,利福昔明通过减少肠道细菌的过度生长来降低血液和脑脊液中的氨浓度,从而改善脑水肿和HE的症状。

利福昔明治疗4周(1200 mg/d)可以增加肝硬化腹水患者的平均动脉压,降低心输出量和外周血管阻力,改善肾小球滤过率和尿钠水平,这可能与显着降低血清肾素,内毒素,IL-6和TNFα水平,但一些研究表明相反的结果,因此,利福昔明是否通过改变肠道菌群的组成改善肝硬化患者的预后,因此,有必要进一步探讨抑制炎症反应状态和改善血液动力学状态。

3.福辛敏在肝硬化患者应用中的安全性分析

作为用于肠道的不可吸收的抗菌药物,利福昔明具有较低的血液浓度,较少的全身损伤和较高的安全性。根据上市后的测试结果,从1985年到2010年11月,2600万利福昔明治疗患者仅报告了425例不良事件,不良反应发生率低于1/60,000。主要不良反应主要是胃肠道症状,如恶心,呕吐,腹胀和腹痛,以及荨麻疹样皮肤反应。一般症状是轻微的,可以自己解决。他们中的大多数不需要改变剂量或暂停治疗。

Meta分析显示利福昔明比乳果糖和其他口服抗生素更安全。然而,据报道,利福昔明可导致艰难梭菌感染率增加并可导致细菌耐药性,建议在进一步安全性数据出现之前长期使用利福昔明时应谨慎行事。

四,总结

利福昔明适用于治疗和预防多种肝硬化相关并发症:

(1)利福昔明对HE的预防和治疗有显着疗效,可替代甚至优于传统的一线药物乳果糖;

(2)对肝硬化腹水患者SBP的预防也有重要作用;

(3)利福昔明还可以降低失代偿期肝硬化患者门静脉高压症并发症的发生率,对长期预后和生存有益。

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