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高赖氨酸血症是一种罕见的遗传性氨基酸代谢病

文章作者:优博时时彩平台开户发布时间:2019-10-11浏览次数:906

高赖氨酸血症是一种罕见的遗传代谢疾病,只能通过昂贵的技术,如串联质谱法进行临床诊断。

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北京儿童医院的李伟教授告诉《中国科学报》高赖氨酸血症可分为I型和II型。通常,I型患者的临床症状不明显,只有血液中的赖氨酸浓度较高;而II型患者除赖氨酸外,赖氨酸浓度较高,患者会表现出严重的神经损伤和发育迟缓,大多数患者在成年前死亡。泰伍德。

不幸的是,到目前为止,对于II型高赖氨酸血症还没有临床有效的治疗方法,患者只能吃不含赖氨酸的食物。

经过几十年的研究,科学家们终于找到了高赖氨酸疾病的致病基因,也清楚地了解了赖氨酸在人体内的主要降解途径酵母途径是如何工作的。然而,对于高胰岛血症的发病机制来说,这是一个“雾”。

为此,云南大学/遗传与发育生物学研究所、遗传与发育生物学研究所、杨崇林实验室、遗传与发展研究所、郭伟祥实验室对线虫和小鼠的经典模型进行了基础研究,并对该模型进行了初步验证。D发现赖氨酸代谢产物对酵母线粒体内环境平衡的损害累积并影响发育,从而阐明了人高赖氨酸血症的发病机制。相关论文最近发表在《细胞生物学杂志》上。

以美丽线虫模型为突破口

细胞是生命活动的基本结构单元和功能单元。细胞的生理活动需要能量维持,而生物体的能量主要以三磷酸腺苷(ATP)为载体。线粒体是动物细胞合成三磷酸腺苷的主要场所。

此外,线粒体也是新陈代谢的重要场所,Krebs循环,脂肪酸的β-氧化,血红素的合成和某些氨基酸的代谢都在线粒体中进行。同时,线粒体也控制着动物细胞凋亡的发生。中国科学院外国院士王晓东发现,细胞色素C从线粒体释放到细胞质,从而激活细胞凋亡。因此,维持线粒体的稳定性对细胞的生理功能至关重要。目前,关于线粒体氨基酸代谢紊乱对线粒体稳态的影响知之甚少。

“我们想知道氨基酸代谢紊乱对线粒体体内平衡的影响机制是什么。”杨崇林告诉《中国科学报》他的实验室是一个实验室,研究使用美人线虫模型对细胞器的稳态调节。

秀丽隐杆线虫是一种非常经典和重要的模式生物。早在20世纪60年代,英国科学家悉尼布伦纳就开始使用秀丽隐杆线虫作为模式生物,其模型研究涉及个体发育,细胞凋亡和RNA干扰。在绿色荧光蛋白标记领域,产生了三个诺贝尔奖。

作为一种模式生物,线虫有许多优点:成虫体长1毫米,以大肠杆菌为食。它很容易在实验室培养约三天。它几乎透明,易于在显微镜下观察。大多数人是雌雄同体和自体的。施肥,确保遗传背景的一致性,以及产生雄性的概率的千分之一,可用于与雌雄同体的线虫杂交以进行遗传操作。

细胞水平的阐明机制

为此,杨崇林的实验室构建了一种线虫菌株,利用绿色荧光蛋白标记线虫表皮细胞中的线粒体,从而在荧光显微镜下观察线粒体的形态。线粒体的形状变化很大,具有管状,棒状,分支状,球状等,在低倍显微镜下呈网状或线状。野生型线虫的表皮中的线粒体是管状的。通过遗传筛选,研究小组筛选出多种线粒体形态改变的突变体。进一步的研究表明,两个突变体影响同一基因,该基因编码的蛋白质与人α-氨基己二酸半醛合成酶(AASS)同源。因此研究小组将该基因命名为aass-1。

据中国科学院遗传与发育生物学研究所助理研究员景玉东介绍,AASS是赖氨酸代谢途径中的双功能酶。 N-末端是赖氨酸 - 酮戊二酸还原酶(LKR)结构域,C-末端是酵母酸脱氢酶(SDH)结构域。在这两个突变体中,aass-1基因发生功能丧失突变,突变位点位于C末端酵母脱氢酶(SDH)结构域。

“在aass-1突变体中,赖氨酸代谢物谷氨酸在线粒体中积累,破坏线粒体的动力学和功能,最终导致线虫的生长。在小鼠模型中,线粒体乳糖氧化缺陷会导致损伤对肝脏中的线粒体,导致小鼠的生长迟缓和过早死亡。“景宇东说《中国科学报》。

“这解释了细胞水平上人体中高赖氨酸的发病机制。”杨崇林认为,这一发现将有助于超分化的诊断和分类。

期待进一步的研究

为了探索高血红蛋白血症的治疗策略,实验室使用上述突变体进行抑制筛选,获得多个突变体并克隆相应的基因。研究表明,抑制赖氨酸 - 酮戊二酸还原酶(LRK),抑制线粒体赖氨酸或谷氨酸转运,抑制线粒体谷氨酸脱氢酶或异柠檬酸脱氢酶可抑制aass-1酵母在突变体中的产生,使线粒体恢复正常。这为治疗II型高血红蛋白血症提供了重要的理论依据和治疗思路。

在谈到未来如何开展高赖氨酸血症的研究工作时,杨崇林说:首先,针对抑制筛查中发现的几个靶点,筛选出相应的抑制性小分子化合物,探讨高胰岛素血症的治疗方法;其次,基于影响线粒体形态和氨基酸代谢的其他选择的突变体,进行深入研究以阐明影响这些突变体的基因的功能。第三,深入分析来自模型小鼠的肝细胞。将研究神经细胞的异常变化及其对神经发育的影响。

在采访中,郭伟祥告诉《中国科学报》,在这项研究中,两个实验室相互学习,互利共赢,取得了一加一的效果。 “杨崇林实验室采用线虫和培养动物细胞的方法研究线粒体稳态的调控机制。我的实验室主要研究老鼠,有丰富的经验。“

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