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eLife:上海交大研究团队提出蛋白大分子构型变化的新机制

文章作者:优博时时彩平台开户发布时间:2020-01-20浏览次数:1421

摘要:近日,上海交通大学生物医学工程学院研究员DM Czajkowsky在单分子纳米生物学领域取得了重大进展。研究结果最近发表在eLife上。原子力显微镜(AFM)单分子机械实验和模拟计算的结合研究蛋白质大分子(PFO)在细胞膜上的成孔过程,并提出了由分子内力引起的蛋白质构象变化的新机制。这个新原理研究了类似蛋白质的大分子。具有普遍的指导意义,有助于发现新的药物靶点。

蛋白质大分子的生物学功能与氨基酸链折叠形成的复杂三维结构密切相关。然而,在执行其功能时,必须通过配置改变大量蛋白质分子。这种单分子水平的变化是复杂而快速的,因此对其内部物理机制的研究一直是该领域的一大挑战。近年来,研究人员通过分子拉伸形成的外力诱导了这种变化过程,这在相关研究中取得了重大进展。然而,由于蛋白质大分子的复杂多样性,分子拉伸方法不适用于从初始延伸状态到更紧凑的蛋白质大分子(例如PFO)的构象变化的转化。

上海交通大学单分子纳米生物学研究团队的长期优势显示了解决这一挑战的新途径。研究人员首先开发了一种基于AFM的单分子压缩力谱技术,通过精确控制扫描探针,对单个分子施加受控的压缩力,以诱导蛋白质分子构象的变化。通过这种方法,可以定量分析结构变化过程中的自由能景观等关键参数,揭示其固有的物理原理。研究小组对具有重要生物医学意义的全环水解酶O(pfo)的成孔过程进行了系统和定量的研究。pfo是细菌产生的一种常见蛋白质,能在细胞膜上形成小孔,导致细胞膜电位崩溃,胞质分子丢失,导致细胞死亡,最终导致大面积组织坏死。当pfo在细胞膜上形成纳米孔时,其最关键的特征是从伸长的孔前状态转变为收缩的孔形成状态,变化量为40埃。研究发现,在成孔状态前,如果在PFO顶部施加外力,则可以诱导PFO进入成孔状态,且该过程满足单势垒的两态模型。通过分子动力学模拟和已知的相关结果,研究进一步发现,与pfo蛋白中的细胞膜相互作用的疏水区可以产生足够的内力,以施加与外力相同的作用,并引起结构的改变。F PFO。

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