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Nature:肿瘤关键蛋白结构被成功解析

文章作者:优博时时彩平台开户发布时间:2019-10-17浏览次数:1194

在国际期刊“自然”杂志上发表的一项研究中,阿贡国家实验室的研究人员使用高特异性X射线晶体学分析缺氧诱导因子(HIFs)的缺氧蛋白质结构。诱导因子是肿瘤对缺氧反应的重要调节因子,本研究可为寻找新药物以切断癌细胞的氧气和营养供应以最终治疗癌症提供新思路。

研究员Fraydoon Rastinejad博士指出,在这项研究中,我们首次揭示了携带ARNT亚蛋白的HIF1-α和HIF2-α复合物的结构,这是维持HIF功能所需的结构;结构的可视化可以帮助研究人员理解药物结合的能力,并且还有助于开发新药物以抑制HIF的肿瘤促进作用。

HIF蛋白可以调节对一系列肿瘤发展很重要的基因的表达。调节这些基因的活性被认为是癌症治疗中有前途的方法。许多制药公司目前正在尝试寻找能够抑制HIF途径的药物。已经发现可以组合称为PHD的候选药物,并且PHD可以调节HIF蛋白的活性。在目前治疗贫血,慢性肾病,中风和癌症的一系列临床试验中,有许多PHD抑制剂。根据Rastinejad的说法,这项研究为我们提供了一些帮助,我们可以找到结合HIF的药物,而不是结合PHD的药物。目前,我们已经在HIF复合物的结构中鉴定出五种不同的沟状结构,所有这些都可以用于开发靶向的小分子抑制剂,并且这些药物可以通过降低其稳定性来抑制HIF的功能。

抑制HIF的药物可用于治疗实体瘤,因为实体肿瘤可以生长超过血液供应,这可能导致癌细胞变得缺氧,从而刺激HIF打开调节癌细胞存活途径的基因。包括血管生成,红细胞生成,厌氧代谢基因表达增加和癌转移;所有这些过程的协同作用可以帮助促进肿瘤生长及其对药物的耐受性,最终降低患者的存活率。

接下来,研究人员将分析一系列具有HIF蛋白突变的患者样本。研究人员希望确定HIF蛋白突变的位点,并揭示细胞促进HIF功能障碍的分子机制,而特殊突变通常会为HIF带来结构功能活动,帮助他们打开或关闭基因。随着研究人员了解HIF的结构,功能和调节机制,研究人员可能会开发除新型癌症治疗之外的一系列疾病的治疗方法,如心脏病,脂肪肝,糖尿病和炎症性疾病。

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