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研究人员将CRISPR基因编辑技术与药物发现相结合

文章作者:优博时时彩平台开户发布时间:2019-09-28浏览次数:2000

据美国癌症协会称,预计2019年将有11,000人死于急性髓性白血病(AML)。癌症始于骨髓。在那里,突变的基因不会阻止血细胞一次又一次地复制,从而增加肿瘤。

化疗有助于三分之二的患者达到缓解。最近,药物开发者设计了一种新的攻击方法,该方法针对患者的缺陷基因,恢复被劫持的细胞,并停止生长。但是这种药物开发可能会导致试验中出现更多错误,并且可能需要数年才能从实验室转移到患者身上。

现在,在哈佛大学化学与化学生物学自然化学生物学助理教授发表的一篇论文中,Brian Liau揭示了为什么某些反洗钱药物仅在某些时间起作用。利用他的新技术,Liau和团队揭示了关于药物 - 身体关系的更多私密细节,并在此过程中驳斥了之前关于AML药物如何起作用的假设。

毒品 - 身体关系

为了测试新药,开发人员操纵其产品的小分子并转移它们以了解这些变化如何影响药物的功效。

为了研究AML药物的工作原理,Liau团队遵循相同的流程。但是作为一个好的调解员,他们也在追逐故事的另一面:如果我们操纵蛋白质目标,他们想知道会发生什么?

“作为化学家,我们几乎可以做任何事情,”Liau说。 “现在,我们有一种前所未有的能力,可以直接在细胞中系统地改变蛋白质结构。”

对于他们的第一次调解,Liau团队专注于AML的特定亚型,其突变的基因导致所谓的血细胞表观遗传状态的转变。表观遗传变化,其中化学标签落在基因上并打开或关闭它们,是由环境诱因引起的 - 你吃什么,运动和睡眠多少,以及你住在哪里都会影响你的表观基因组。

在AML中,突变基因足以引发表观遗传变化并重新编程细胞以不受控制地生长。由于酶通常会调节基因与宿主细胞之间的对话,因此新药靶向这些蛋白质,希望能够逆转它们的失败。对于AML,酶靶标称为LSD1(赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶1)。

到目前为止,LDS1靶向药物有时只起作用。所以Liau和他的团队决定揭开是什么让这种蛋白质变得如此滑溜。

发展弱点

像自行车一样,蛋白质具有必需和非必需部分(或域)。没有把手,机器正在移动;没有轮子,它会停下来。因此,Liau团队寻找LSD1的“轮子”,一旦被移除,将阻止蛋白质和疾病。

为此,该团队使用了一项名为CRISPR扫描的技术。基因编辑工具CRISPR可以精确地切割遗传密码(DNA)。因此,Liau团队使用该工具在许多AML相关基因中进行系统但随机的切片。

然后,当细胞进入修复切口时,基因组中会形成微小的疤痕。这些疤痕产生多种突变基因,突变基因产生突变蛋白。一个突变体失去了手柄,另一个踏板,最后,一个失去了它的轮子。即使前两种蛋白质失去一些部分,它们的癌细胞仍然存在。但最后一个是固定的;增长已经结束。

通过他们的系统方法,Liau团队可以分类药物开发人员可以使用哪些LSD1弱点。精心设计的药物可以像齿轮辐条中的鹅卵石一样:一种阻挡机器的小而有效的方法。

BUMPS和HOLES

一些突变可以加强而不是减弱:蛋白质可能会获得一组不受药物影响的新轮子。

为了确定哪些突变可能阻碍药物疗效,Liau团队研究了药物如何与每种突变体相互作用(一种称为CRISPR抑制扫描的技术)。一些突变体再次死亡,而其他突变体继续恶化。开发人员可以使用这些信息来调整他们的药物并破坏对蛋白质的新防御。

“也许我会在药物上添加一些东西,比如增加药物或增加肿块,”Liau说。 “也许我可以在蛋白质上添加一些东西,比如一个洞。如果碰撞相互补充,我们可以使用这种方法来区分这些信息。“

使用CRISPR抑制扫描,他的团队探索了颠簸和空隙如何影响AML突变体LSD1与目前正在开发用于治疗癌症的药物之间的关系。他们惊讶地发现了他。

靶向LSD1的药物会关闭蛋白质的酶功能。然而,这种功能并不像以前假设的那样对癌症的发展至关重要。 Liau团队发现这些药物最终切断了LSD1与转录因子(GFI1B)之间的通讯。

虽然药物起作用是因为它们(有时)会破坏这两种作用,但Liau组的新技术表明LSD1-GFI1B关系对于AML存活是最关键的。他们的发现也可以解释为什么某些AML亚型严重依赖于LSD1。有了这些新信息,药物开发人员可以专注于他们的工作,加快药物开发,并提供更有针对性的治疗。

接下来,Liau和他的团队计划研究LSD1中更多的肿块和洞,这是蛋白质和其他癌症相关蛋白质中最黑暗的角落。根据Liau的说法,“没有理解或理解为什么某些癌症对LSD1抑制剂敏感。”现在,他的技术可以揭示新的和更有效的敏感性,从而导致更有效和有效的癌症治疗。

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